Skip to main content

Obat Kolinergik (Part 2)

Obat Kolinergik


Sebelum membahas obat kolinergik, pemahaman dasar tentang saraf simpatetik dan parasimpatetik serta neurotransmiter yang terlibat, telah diuraikan sebelumnya pada saraf otonom.

Obat kolinergik sering disebut juga dengan obat parasimpatomimetik.

Artinya, golongan obat yang memicu aktivitas saraf parasimpatetik.

Aktivitas saraf parasimpatetik terjadi akibat adanya aktivasi reseptor muskarinik oleh asetilkolin.

Asetilkolin dirilis di daerah neuron post-ganglionik parasimpatetik kemudian berikatan dengan reseptornya, yaitu reseptor muskarinik (M₁, M₂, M₃, M₄, M₅) dan reseptor nikotinik.

Pada otak, asetilkolin berfungsi sebagai neurotransmiter dan neuromodulator, yang berperan penting untuk mempengaruhi gairah (semangat), fokus (konsentrasi), memori (ingatan) dan motivasi.

Itu sebabnya asetilkolin berperan penting pada proses pembelajaran (learning).

Efek asetilkolin di SSP berkaitan dengan reseptor M₁, sehingga apabila reseptor ini diblok maka efeknya adalah penurunan fungsi otak (gangguan kognitif dan memori).

Aksi asetilkolin pada periferal (diluar SSP) berdasarkan pada lokasi reseptor muskarinik pada organ atau jaringan periferal.

Aksi asetilkolin ini dibatasi oleh enzim asetilkolinesterase di celah sinaptik dengan cara menghidrolisis asetilkolin menjadi kolin + asetat.

Dimana letak reseptor muskarinik ?



Distribusi reseptor kolinergik (muskarinik) pada organ tubuh.



Reseptor M₁ (Gq)


merupakan subtipe reseptor muskarinik yang paling banyak di otak.

Blokade reseptor M₁ menyebabkan penurunan kemampuan kognitif dan memori yang sangat rentan terjadi pada penyakit Alzheimer.

Reseptor M₁ juga terdapat di lambung. Stimulasi
reseptor M₁ menstimulasi sekresi asam lambung.


Reseptor M₂ (Gi)


Banyak terdapat pada jantung pada bagian sel otot jantung (miokardium), nodus sinoatria (SA node) dan atrioventrikuler (AV node).

    • Reseptor M₂ terdapat pada nodus SA yang jika distimulasi akan menurunkan denyut jantung (kronotropik negatif).
    • Stimulasi M₂ di miokardium akan menginduksi penurunan kontraksi otot jantung (ionotropik negatif)
    • Stimulasi reseptor M₂ di nodus AV akan menurunkan laju konduksi jantung (memperlambat konduksi listrik di jantung/ dromotrotik negatif)

      Aktivasi reseptor M₂ oleh senyawa agonis secara keseluruhan  menyebabkan cardiac output menurun.



      Reseptor M₃ (Gq)


      Terdistribusi dalam berbagai otot polos organ dan kelenjar eksokrin.

      Aktivasi reseptor M₃ menyebabkan efek biologis seperti

      • Kontraksi bronkus (bronkokonstriksi) dan meningkatkan mukus bronkial
      • Kontraksi kandung kemih,
      • Kontraksi saluran cerna (motilitas saluran cerna meningkat),
      • Salivasi
      • Produksi cairan mata (lakrimasi),
      • Kontraksi otot spinkter bola mata yang menyebabkan miosis serta meningkatkan aliran aqueous humor.
      • Meningkatkan sekresi insulin
      • Meningkatkan sekresi digestive juice.
      • Memicu glikogenesis dan glukoneogenesis
      • Ekskresi keringat


      Reseptor M₄ dan M₅


      Pada jaringan biologis belum banyak diketahui distribusinya termasuk juga obat-obatan yang bereaksi pada reseptor M₄ dan M₅.
       



      Efek Obat kolinergik (parasimpatomimetik) pada berbagai organ:


      Pada otak


      Terdapat reseptor muskarinik (M₁) yang jika diaktivasi sangat berperan penting pada fungsi kognitif dan memori.


      Pada organ mata


      Terdapat reseptor kolinergik M₃ pada otot sphincter iris mata yang apabila diaktivasi menyebabkan konstriksi (miosis) pupil.



      Pada organ jantung


      Pada bagian sinoatrial node (SA node) jantung, terdapat reseptor M₂ yang apabila diaktivasi oleh kolinergik akan menyebabkan penurunan frekuensi denyut jantung (efek kronotropik negatif).



      Pada atrioventrikuler node (AV node) jantung,


      Terdapat reseptor M₂ yang apabila diaktivasi akan menurunkan kecepatan konduksi (efek dromotropik negatif).



      Pada bagian ventrikel jantung.


      Terdapat reseptor muskarinik M₂, yang apabila diaktivasi akan menurunkan kontraksi miokardium (ionotropik negatif).



      Pada Bronkus


      Terdapat reseptor M₃ pada sel otot polos bronkus, yang jika diaktivasi akan menyebabkan bronkokonstriksi.


      Kelenjar eksokrin (organ tubuh yang mensintesis suatu zat untuk dikeluarkan).

      Meningkatkan seluruh aktivitas kelenjar sekretori seperti kelenjar bronkus, kelenjar saliva (kelenjar ludah/air liur), kelenjar keringat, kelenjar gastrik, intestinal.



      Pada organ saluran pencernaan (gastrointestinal)


      Meningkatkan sekresi dan motilitas saluran cerna.




      Berdasarkan kerjanya, obat kolinergik dibedakan menjadi direct acting dan indirect acting.


      Direct acting Kolinergik

      • Obat-obat yang target aksinya secara langsung mengaktivasi reseptor kolinergik muskarinik.
      • Contoh: pilokarpin, metakolin, asetilkolin, karbakol, betanekol, cevimelin.

      Pilokarpin
      merupakan senyawa yang paling umum digunakan.

      Pilokarpin dapat menurunkan tekanan intraokular dalam hitungan menit setelah ditetesi ke mata.

      Pilokarpin menyebabkan pengecilan pupil mata (miosis).

      Pada penggunaan klinis digunakan untuk pengobatan mulut kering akibat radioterapi kepala dan leher. 

      Efek samping:

      • Ekskresi keringat meningkat
      • Memperparah asma
      • Nausea
      • Hipotensi
      • Bradikardia

      Pilokarpin dapat menembus membran sawar otak sehingga memiliki efek sentral.

      Hati-hati menggunakan bersamaan pilokarpin dan beta bloker karena menyebabkan ekserbasi dan perlambatan konduksi impuls.


      Metakolin
      Metakolin mengandung amin kuartener yang bermuatan positif, tidak larut dalam lipid membran sel.

      Aktivitasnya sangat selektif terhadap reseptor M₃ dan pada dosis tinggi akan berikatan dengan reseptor M₂ tetapi tidak dapat menembus membran sawar darah otak.

      Metakolin efeknya besar pada reseptor muskarinik di otot polos, kelenjar, dan jantung.



      Indirect acting kolinergik:

      • Obat-obat yang target aksinya bukan di reseptor (misalnya di enzim), untuk meningkatkan aktivitas saraf parasimpatetik.
      • Contoh: obat golongan inhibitor asetilkolinesterase seperti neostigmin, fisostigmin, rivastigmin, donepezil, piridostigmin, edrofonium.
      • Neostigmin dan piridostigmin, mengandung amonium kuaterner (N⁺-R4) tidak dapat berpenetrasi membran barier sawar otak, sehingga kerjanya lebih dominan ke perifer.
      • Fisostigmin bersifat lipofilik yang dapat menembus membran sawar darah otak, sehingga dapat bekerja di SSP.


      Semua obat kolinergik ini menghambat aktivitas enzim asetilkolinesterase (reversible) dan tidak bekerja di reseptor muskarinik sehingga meningkatkan kadar asetilkolin pada sinaps, dan meningkatkan aktivitas parasimpatetik.


      Berikut ini perbandingan obat antikolinergik


      Obat kolinergik(Sumber: https://academic.oup.com/view-large/3692544/Anticholinesterases%20and%20anticholinergic%20drugs.




      Penggunaan Klinis Obat Kolinergik


      Pengobatan Glaukoma

      Glaukoma adalah penyakit mata yang dicirikan adanya kerusakan saraf mata akibat peningkatan tekanan intraokuler.


      Obat Kolinergik  Obat Obat Saraf Otonom
      (Sumber: http://www.allaboutvision.com/conditions/glaucoma.htm)

      Yang menjadi penyebab meningkatnya tekanan intraokuler adalah overproduksi cairan mata atau tersumbatnya saluran pengeluaran cairan aquos humor tersebut.

      Aquos humor adalah cairan di dalam bola mata yang berfungsi untuk nutrisi mata, menjaga tekanan bola mata dan bentuk bola mata.

      Akibat dari meningkatnya tekanan intraokuler mata adalah bola mata membesar dan menekan saraf mata yang terletak dibelakangnya.

      Hal ini menyebabkan saraf tidak mendapat suplai darah dan akhirnya rusak permanen.

      Pilokarpin (direct acting cholinergic, bekerja tidak selektif), pada bentuk sediaan obat tetes mata menghasilkan efek konstriksi pupil (miosis) pada pengobatan glaukoma.

      Pilokarpin dapat menurunkan tekanan intraokuler mata dengan cara kontraksi otot siliaris sehingga membuka saluran pengeluaran cairan mata.



      Pengobatan Xerostomia

      Pilokarpin digunakan untuk menstimulasi saliva untuk pengobatan Xerostomia (kekeringan mulut), dan juga menstimulasi air mata pada pasien setelah diterapi dengan sinar radiasi untuk pengobatan kanker disekitar kepala dan leher.



      Pengobatan Myasthenia Gravis

      Myasthenia gravis merupakan penyakit autoimun dimana persambungan otot dan saraf (neuromuskular junction) berfungsi abnormal dan menyebabkan kelemahan otot-otot skeletal.



      Obat Kolinergik  Obat Obat Saraf Otonom


      Pada keadaan normal, saat ada impuls, saraf ujung merilis asetilkolin dan berikatan dengan reseptornya untuk mengaktivasi gerakan otot.

      Pada Myasthenia gravis, antibodi menyerang reseptor kolinergik, sehingga asetilkolin tidak berikatan di reseptornya, maka tidak terjadi kontraksi otot.

      Ciri khas penyakit ini adalah gerakan otot sadar terasa lemah sekali saat beraktivitas.

      Obat kolinergik yang digunakan untuk pengobatan myasthenia gravis adalah neostigmin dan piridostigmin (golongan inhibitor asetilkolinesterase).



      Pengobatan Alzheimer.



      Obat Kolinergik  Obat Obat Saraf Otonom


      Donepezil, Rivastigmin digunakan untuk pengobatan pasien yang menderita demensia pada penderita Alzheimer yang disebabkan karena defisiensi neuron kolinergik (asetilkolin) di dalam area kortikal otak.



      Obat Kolinergik  Obat Obat Saraf Otonom




      Obat kolinergik yang disetujui FDA untuk pengobatan Alzheimer adalah donepezil, rivastigmin, dan galantamin.



      Obat Kolinergik  Obat Obat Saraf Otonom


      Selanjutnya baca bagian 3: Obat Antikolinergik yang efek farmakologisnya berlawanan dengan obat kolinergik.


      Referensi:

      Comments